Karier politiknya dimulai saat menjadi anggota DPRD Provinsi DIY pada periode 2004–2009, mewakili Daerah Istimewa Yogyakarta (DIY) I dari Partai Amanat Nasional (PAN).
Setelah itu, Afnan bergabung dengan DPD RI sebagai wakil dari Provinsi DIY untuk periode 2009–2014. Pada Pemilu berikutnya, ia kembali terpilih menjadi anggota DPD RI periode 2014–2019 dengan raihan suara sebanyak 144.820.
Kiprahnya di DPD RI memberikan banyak pengalaman bagaimana membangun wilayah termasuk kendala yang dialami warganya. Kesejahteraan untuk Jogja merupakan hal utama yang ia ingin capai.
Pada 3 Juli 2024, sebanyak 14 Pimpinan Kecamatan (PK) Partai Golkar se-Kota Yogyakarta sepakat untuk mengusung Afnan Hadikusumo sebagai calon Wali Kota Yogyakarta dalam Pilkada 2024.
Baca Juga:Bukan hanya Soal Kotak Kosong, Ini Bahaya Calon Tunggal di Pilkada 2024 Menurut Pakar Politik UGM
Keputusan ini disampaikan oleh Ketua, Sekretaris, dan Bendahara (KSB) PK masing-masing kecamatan dalam acara konsolidasi bersama Tim Pilkada DPD Partai Golkar DIY di kantor DPD Partai Golkar Kota Yogyakarta.
Afnan yang masuk dalam bursa pencalonan itu akhirnya dipasangkan dengan Singgih Raharjo, yang sebelumnya menjabat sebagai Penjabat (Pj) Wali Kota Yogyakarta.
